無菌藥品生產車間方案

發布日期:2022-12-08 04:24 瀏覽次數:
無菌藥品生產車間方案 無菌藥品生產車間方案

  藥品行業的生產潔淨車間都是需要過GMP認證的,下麵淨化為您提供無菌藥品生產潔淨車間生產要求的相關內容。

  1、無菌藥品的概要

  無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的存在,為了達到產品中沒有活體微生物,無菌藥品在製造過程中需要采取各種方法來去除製品中原有的微生物和防止製品受到微生物的汙染。有許多方法可以用來控製微生物的生長、殺滅或去除微生物,通常在藥品製造工藝過程中把這些方法分成化學和物理兩大類。其中,化學方法有化學消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環氧乙烷等;物理方法有濕熱或幹熱滅菌、輻射滅菌和過濾除菌等。這些方法的可靠性都需要使用微生物的生長繁殖試驗來證明。

 
            GMP製藥車間

  2、無菌藥品製造車間對生產條件的特殊要求

  2.1無菌製造係統中工藝平麵布置應遵循的原則無菌製造係統在生產工藝上,應對使用的潔淨廠房特別加以布置設計,尤其是應著重考慮潔淨工房工藝平麵對無菌製造的適用性和可靠性。無論是進行無菌的粉末分裝還是無菌的液體分裝,都應著重解決工藝平麵布置對無菌製造工藝過程的無菌保證度。首先從工房平麵的布置上著眼,在廠房設施設計的層麵上解決無菌操作過程的無菌保證問題。

  2.1.1無菌製造在潔淨工房設計上應考慮的問題

  (1)受汙染(髒)的物料是否會與人員的流動產生交叉,形成汙染?

  (2)在潔淨工房內布置的製造工藝平麵對生產過程是否方便合理?

  (3)工藝平麵圖中的潔淨區布置,是否按照無菌製造工藝對無菌操作區和普通潔淨區進行了恰當分區或隔離處理。各個生產用功能房間的布置應該按照無菌室優先布置的原則進行。即在平麵設計中,各個生產功能房間圍繞著有利於提高製造工程的無菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設計原則進行分區布置。

  (4)無菌製造工藝平麵的設計布置還應遵循的一個重要原則是:其工藝平麵應嚴格地體現出未經過消毒滅菌處理的物料由於工房設計布置的結果,即不可能出現(進入)在無菌操作區內。例如,不應該在無菌液體分裝生產線的無菌操作區內出現含有細菌的配料原液罐,其應放在無菌操作區內進行過濾除菌。同樣,經過消毒滅菌處理後的物料也不應由於平麵設計布置的原因,再通過一個非無菌區而受到汙染,盡管可能采取一些管理程序來克服這個缺陷,消毒滅菌處理後的物料而應該直接出現在無菌操作控製的區域內。

無菌潔淨車間

  GMP製藥:無菌藥品生產所需的潔淨區可分為以下4個級別:

  A級

  高風險操作區,如:灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用層流操作台(罩)來維持該區的環境狀態。層流係統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應有數據證明層流的狀態並須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用單向流或較低的風速。

  B級

  指無菌配製和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。

  C級和D級

  指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔淨操作區。

  無菌車間設計注意事項:

  無菌車間從設計角度滿足了未經過滅菌(物)或嚴格消毒(人)的物料和人員不能夠出現在無菌操作區域內的要求。

  

無菌製藥車間

  2.2、無菌潔淨車間對工房裝修及材料的要求

  無菌製造係統使用工房的裝修,應體現出工房圍護結構的空氣密封性好,房內無衛生死角,裝修材料表麵光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易於清潔、不易發生黴變和長菌、能夠適應各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。

  無菌室常用的裝修材料有以下幾類:

  (1)操作室地麵:

  1)剛性地麵。剛性地麵多為水磨石製造,其整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔,而且經久耐用;

  2)塗料地麵。常采用環氧自流坪地麵,表麵光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗,但材料的硬度較低;

  3)彈性地麵。使用聚氯乙烯彈性塑料製造,地麵光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗,但不耐紫外線長期照射,不耐衝擊。

  (2)操作室牆麵:

  1)磚牆+塗料(乳膠漆、仿磁漆、油漆);

  2)板材(彩鋼板、其他材料板)。

  (3)天花板:

  1)硬質(混凝土);

  2)軟質(輕鋼龍骨+板抹灰、石膏板,彩鋼板);

  (4)操作室內門窗:

  1)門要能緊閉、平整、簡單,原則上朝潔淨級別要求高或室內方向開啟,不采用木質材料;

  2)窗應無縫隙,室內與牆麵平,室外窗台應向下傾斜,不積塵。傳遞窗兩邊的門應連鎖,密閉性好,易於清潔。

 

 生物製藥無菌潔淨室

  2.3、無菌製造對空調淨化的要求

  在無菌製造工藝過程中,滅過菌的產品、容器和密封件所暴露的環境區域應特別留意。該區域內的作業活動包括灌裝前和灌裝封口過程中對這些無菌物料和產品的操作處理,其操作通常是在無菌操作區內中進行的。因為在這個區域內產品處於開口狀態,極易受到汙染,且產品灌裝封口後也不再作進一步的滅菌處理。為了保證產品質量,特別是無菌指標,無菌操作應在最優質量的環境中進行,其是由空調淨化係統來實現的。

  無菌製造環境評價的主要內容之一是空氣的質量,主要是製造環境中空氣的懸浮粒子含量。空氣中懸浮粒子因其可能進入產品造成汙染顯得非常重要。

  另一方麵,空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體,汙染製造過程中的無菌產品。因此,減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子,始終都是製造過程控製的主要內容。大麵積的無菌區域內空氣的潔淨度至少應為1萬級,此潔淨度下的每立方米空氣中含有≥0.5靘的粒子數應不得超過350000個,空氣中浮遊菌的含量應不得超過100CFU/m3。無菌容器和密封件以及灌裝封口作業的局部暴露區域內空氣的潔淨度應達到100級要求,該潔淨度下每立方米空氣中含有≥0.5靘的粒子數應不得過3500個,空氣浮遊菌的含量應不得超過5CFU/m3。

  無菌操作區域內的100級潔淨區內的空氣在其使用點處應經高效過濾器過濾後呈單向流態(層流)輸送,流速應滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區內的懸浮粒子的需要。按規定,垂直單向流的氣流速度為3.5m/s±20%,水平單向流的氣流速度為4.5m/s±20%。

  但是,如果製造工藝的操作過程中可能會產生大量粒子或設備的幾何形狀會幹擾層流狀的空氣流態,則需要設計使用更高的氣流速度,以保持該控製區域內的單向空氣流態。100級潔淨區通常控製著無菌製造關鍵的開口區域,這個區域內的藥物組份在空間中處於暴露狀態,盛藥物的容器及密封零件都已經過嚴格的除菌或滅菌處理,因此,該區域內空氣應具有高度的微生物學質量。按規定,空氣浮遊菌的含量應不得超過5CFU/m3。同時,無菌操作區域對相鄰較低潔淨等級區域還應保持相對的空氣正壓。其壓差數值不得低於5Pa。

  每個無菌製造工藝所屬的生產線,都需要有一些為其服務的非無菌操作潔淨區(FDA稱為控製區)。這是另一類重要的環境控製區(非無菌操作的潔淨區或非潔淨區),通常用於還未滅菌的產品、中間物料、容器和密封件的準備區域,或用作液體藥物製造的配製區,以及藥物組分、中間物料、藥品、與藥品接觸的設備表麵、容器、密封件最終清洗前的暴露區。同樣,為降低最終產品的粒子汙染水平並控製產品和其它物料在滅菌前的帶菌量,該環境也要具有高度的微生物學和粒子質量。

  在k8凯发天生赢家一触即发人生條件下,在物品暴露環境中抽樣監測,潔淨區內每立方米空氣中含≥0.5靘的粒子數應不超過35000000(10萬級),空氣浮遊菌的含量應不得超過500CFU/m3。為保持潔淨區內的空氣質量,應有足夠的氣流快速置換室內空氣,同時對鄰近的非潔淨或非無菌操作的潔淨區保持正壓。室內氣流速度應足以保證每小時至少換氣20次,一般情況下,對相鄰較低潔淨等級區域空氣的壓差在所有的門均關閉的條件下應不低於5Pa。當門開啟時,向外的氣流應足以將汙染物的侵入風險減至最小。

  同時,由於無菌操作區有最高的微生物控製要求,室內的環境溫度和相對濕度也應能夠適應微生物控製的需要,適應藥物製品處於暴露狀態時避免吸潮的需要,還要能滿足操作人員經過嚴格的消毒更衣程序後,人體對溫濕度的舒適程度的要求。

無菌藥品製藥車間
 

  2.4、無菌製造對工業氣體的要求

  在無菌製造的操作區內還要使用的其它氣體,其固體微粒子和微生物同樣應具有高度的質量。與產品、容器和密封件或產品接觸表麵相接觸的其它氣體(例如用於淨化和保護目的的氣體),如參與製造工藝的N2和CO2氣體均應經過除菌過濾處理。此外,在無菌區域內使用的壓縮空氣中也不得含有油或油的蒸汽成分。

  非無菌的淨化操作區(控製區)內也可能會使用除潔淨空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非無菌的淨化操作區內,也應具有與淨化空氣相同的質量。區域內使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸汽成分。

  除無菌操作區需要送入高質量的淨化空氣外,有些設備的內部也需要送入高質量的過濾空氣,特別是在設備內空氣將與無菌物料,或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如,在凍幹機真空幹燥處理藥品的幹燥箱上的真空解除口、幹熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的通氣口均應使用除菌過濾器,以確保為完成設備的工藝過程與無菌製品相接觸的空氣是無菌的,不會在設備處理藥品的同時對藥品造成汙染。同樣,進入裝有無菌液體的容器內的空氣也應經除菌過濾。進入裝有具有高度微生物學質量要求的物料的貯罐內的空氣,也須經除菌過濾,且必須使過濾器處於幹燥狀態,以防因潮濕使過濾器堵塞或被微生物穿透。通常,使用向過濾器供熱(幹燥)和使用疏水性過濾器(包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設備的腔室使用的呼吸過濾器)兩種預防方法來避免上述情況發生。

 
GMP潔淨廠房
 

  2.5、無菌製造對環境衛生的要求

  無菌製造係統的操作區域還需要對圍護結構的牆麵、地麵、天花板、門窗等環境設施進行衛生處理。通常要求使用多種清潔劑對製造環境進行適當的消毒和滅菌,常用清潔劑有以下3類:

  (1)作為清洗和強烈的殺菌劑(如胺鹽與非離子表麵活性劑);

  (2)作為清洗和不含殺菌劑(非離子表麵活性劑,無機螯合劑);

  (3)作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據無菌操作區域的不同需要清潔地麵時,清潔劑應交替使用。

  正常生產情況下,無菌操作區的清潔項目根據室內使用的工器具及具體情況而定。清潔次數取決於該區內生產活動情況。由負責微生物控製的專家對清潔次數作出調整。應經常調換新的清潔水。

  無菌操作區內的作用範圍是:室內地麵、牆麵、窗、門、天花板以及固定設備。如貯罐的外部、分析天平、管道、架子、移動工作架和台、灌封設備,有機玻璃罩子、記錄台等。每年至少應對無菌操作區進行6次清潔大掃除,徹底清洗地板、牆、天花板、電氣設備表麵、窗、固定和可移設備。每次停產1周以上再生產以前也應對無菌操作區進行清潔大掃除。

  無菌操作區的圍護結構應使用氣體滅菌處理,亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周1次氣體滅菌處理以及在每次大掃除以後或檢修一段時間後,當懷疑該區域可能出現汙染時,亦須用上述氣體進行熏蒸處理。進行氣體滅菌處理時,操作人員必須采取安全措施,注意人身安全。

 
無菌生產車間設計
 

  2.6、無菌生產車間對人員的要求

  隻有經過批準,經過專門培訓的人員方可進入無菌操作區內,無論何時均需遵守這個原則。例如非無菌操作區的人員和外來參觀者需進入該操作區時,必須經過有關部門批準。

  進入無菌操作區的所有人員必須穿無菌服,無菌服係指防靜電的長纖維製成的潔淨工作服,清洗以後經過濕熱滅菌處理的工作服。該無菌服多常用連體猴服,備有一頭罩,上下相連,袖口和腳口可以收攏。此無菌服用防靜電、不起毛的織物製成。人員每次進入無菌操作區都應更換清潔滅菌服。進入無菌操作區的人員使用的襪套和鞋麵的材質要求同上。人員每次進入無菌操作區都應該更換滅菌襪套,鞋子每星期滅菌1次或用消毒劑消毒。進入無菌操作區的人員應戴上用不起毛材料做成的經過濕熱滅菌的無菌口罩。口罩應罩住整個鼻部和嘴部,防止口沫和落屑。進入無菌操作區以後不能用手接觸口罩,如已接觸,應將手消毒。用過的口罩應丟棄在該區更衣單元內的緩衝室外側特定的棄物桶中。

  無菌操作區內人員應保持雙手衛生,人員的指甲修剪整齊並保持清潔。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妝品。在下述情況下必須徹底洗手、消毒:

  (1)進入無菌操作區前;

  (2)開始操作前;

  (3)手弄髒後。

  人員在無菌操作區內應戴好已經過滅菌處理的一次性乳膠手套,操作過程中應經常用70%~75%乙醇消毒手套表麵。破損的手套要及時更換,使用過的手套應棄於緩衝室外側特定的廢物桶中。

  無菌操作區的操作人員按照程序更衣,再經無菌操作區人員緩衝室進入無菌操作區。人員離開無菌操作區時,脫下鞋子放在緩衝室內間專門放鞋子的地方。將口罩手套放入外間廢物桶內,工作服、頭套、襪套脫在緩衝室外間,放入洗衣袋中。


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